Apa itu fibrosis kistik dan apa saja gejalanya? Penyebab, diagnosis

Cystic fibrosis (CF) adalah penyakit yang diwariskan, yang mempengaruhi banyak organ tubuh manusia. Penyakit ini dapat dikenali sejak lahir, tetapi beberapa bentuknya mungkin tidak terdiagnosis hingga dewasa.

Bagian yang paling serius dari fibrosis kistik diperkirakan adalah kerusakan pada paru-paru dan hati, yang pada akhirnya menjadi penyebab pendeknya usia pasien fibrosis kistik.

Pengobatannya kompleks dan mengatasi gejala di semua sistem organ. Kegagalan pengobatan konservatif diikuti dengan transplantasi organ. Transplantasi sering kali diperlukan pada usia muda.

Fibrosis kistik adalah penyakit yang dikenal sejak Abad Pertengahan. Gejala utamanya adalah produksi lendir. Karena itu, ia diberi nama yang lebih tua - mukoviscidosis.

Deskripsi medis pertama dari penyakit ini dibuat pada tahun 1936 oleh Dr. Fanconi, seorang dokter anak yang bekerja di Swiss. Seiring waktu, ia bergabung dengan dokter dan ilmuwan lain yang menambahkan temuan penting untuk diagnosis.

Salah satu penemuan terpenting terkait penyakit ini adalah lokalisasi gen yang mutasinya menyebabkan fibrosis kistik dan gejalanya.

Penemuan ini dilakukan oleh ahli biologi molekuler Robert Williamson dan LC Tsui, yang menemukan gen tersebut pada tahun 1985 dan berhasil mengisolasi gen tersebut dan produknya pada tahun 1989.

Gen untuk fibrosis kistik terletak pada kromosom 7. Produknya adalah regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik (CFTR).

Ini adalah saluran klorida yang ditemukan di membran setiap sel dalam tubuh manusia. Saluran ini mengalirkan ion klorida ke luar atau ke dalam sel. Mutasi pada gen ini akan menyebabkan saluran klorida menjadi tidak berfungsi.

Satu dari 2.500 anak akan terlahir dengan mutasi pada gen CFTR. Ini adalah penyakit yang paling sering diturunkan pada ras Kaukasia. Di masa lalu, penyakit ini dianggap fatal karena anak-anak sering tidak mencapai masa pubertas.

Dengan pengobatan modern saat ini, cystic fibrosis dianggap sebagai penyakit yang "memperpendek usia".

Seseorang dengan fibrosis kistik dapat hidup hingga usia 45 tahun.

Namun, pembawaan mutasi CFTR jauh lebih umum pada populasi. Sekitar satu dari 25 orang membawa mutasi saluran klorida.

Paradoksnya, pada Abad Pertengahan, orang-orang ini disukai dengan "kekebalan" terhadap kolera yang mematikan (agen penyebab Vibrio cholerae).

Kolera menyebabkan diare masif dengan kebocoran besar-besaran garam dan air dari dalam tubuh. Orang-orang meninggal terutama karena dehidrasi dan gangguan lingkungan internal.

Namun, toksin kolera tidak dapat berikatan dengan saluran CFTR yang bermutasi, sehingga orang dengan mutasi ini tidak mengalami diare dengan klorida dan kebocoran air.

Penyebab utama fibrosis kistik adalah mutasi pada gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), yang terletak pada lengan panjang kromosom 7.

Dalam praktiknya, ini berarti kedua orang tua adalah pembawa mutasi, yang disebut heterozigot asimtomatik (Aa).

Jika anak mereka mewarisi alel resesif (a) dari masing-masing orang tua, anak tersebut akan mengembangkan penyakit (aa). Jika kedua orang tua membawa gen yang bermutasi, kemungkinan memiliki anak yang sakit adalah 25%.

Penyakit ini selalu diwariskan secara horizontal, yaitu dari orang tua ke keturunannya, dalam dua generasi. Kedua jenis kelamin dapat terkena dampak yang sama. Dalam pernikahan serumpun, risiko mutasi meningkat.

Saat ini terdapat sekitar 1500 mutasi yang diketahui dapat merusak gen fibrosis kistik dan menonaktifkan saluran klorida.

Disfungsi gen didefinisikan sebagai kegagalan total gen untuk berfungsi, ketidakmampuan untuk berintegrasi ke dalam membran sel di tempat yang benar atau produksi gen yang tidak mencukupi di dalam tubuh.

Selain memindahkan ion klorida masuk dan keluar sel, saluran klorida memiliki banyak fungsi lainnya.

Saluran ini mengatur saluran membran lain untuk pergerakan ion lain, mengasamkan organel sel (khususnya aparatus Golgi, yang secara aktif terlibat dalam pengangkutan produk penting), mengatur pengangkutan protein ke dalam dan ke luar sel, dan bertanggung jawab atas kemampuan antibakteri dan bakterisida sel dengan membentuk nitrogen oksida.

Disfungsi saluran klorida menyebabkan tingginya kadar ion klorida (Cl) dan natrium (Na) dalam keringat, sehingga keringat anak-anak dengan cystic fibrosis terasa asin (NaCl).

Terjadi peningkatan penyerapan natrium pada sistem organ penting lainnya seperti sistem pernapasan, sistem pencernaan (terutama pankreas, kandung empedu, hati, usus) dan sistem reproduksi.

Karena natrium juga diserap ke dalam sel dengan kecepatan yang meningkat bersama air, semua sekresi yang dihasilkan oleh organ-organ tersebut mengalami dehidrasi.

Dehidrasi sekresi menghasilkan lendir yang tebal dan kental di saluran pernapasan, gangguan sekresi enzim pankreas, empedu yang mengental, lendir yang kental di usus, di saluran kelamin, dan penurunan produksi sperma.

Gangguan pengasaman (penurunan pH) pada aparatus Golgi mengakibatkan penurunan produksi senyawa sulfur kimiawi penting yang memiliki fungsi "mengencerkan" lendir.

Fungsi penting kedua dari aparatus Golgi adalah aktivitas sialotransferase, yang gangguannya menghasilkan produksi asialogilkosida, yang kemudian membentuk reseptor untuk bakteri terutama dari kelompok spesies Pseudomonas.

Ini adalah jenis bakteri yang resisten terhadap berbagai macam antibiotik. Pengobatannya sulit dan lama. Kolonisasi kronis oleh patogen ini merupakan hal yang umum terjadi pada pasien dengan fibrosis kistik.

Fibrosis kistik adalah penyakit dengan kerusakan pada banyak organ. Disfungsi saluran klorida mempengaruhi semua organ dengan kehilangan yang progresif.

Gejala dari sistem pernapasan

Lendir yang mengental yang ada di saluran napas menyumbat terutama bagian-bagian kecil dari pohon bronkus. Pergerakan silia kecil juga dicegah. Silia adalah proyeksi tipis selaput lendir yang membersihkan saluran napas dengan gerakannya yang bergelombang.

Akibatnya, pertahanan alami mukosa saluran napas berkurang. Selain itu, udara yang dihembuskan mengandung kadar nitrogen yang rendah, yang memiliki fungsi antimikroba.

Proses patologis ini menghasilkan gejala-gejala berikut:

• Peradangan saluran napas kronis yang dimediasi oleh kekebalan tubuh
• bronkiektasis (dilatasi bronkiolus dengan peradangan)
• pembentukan kista dengan pinggiran jaringan fibrosa (kaku dan tidak fleksibel)
• peradangan kronis pada sinus paranasal - pansinusitis
• polip hidung
• infeksi berulang dengan bakteri resisten dari genera Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae dan Burkholderia Cepacia, yang menyebabkan sindrom cepacia (radang paru-paru dengan pembentukan abses dan perkembangan sepsis dan kegagalan organ)
• mikosis yang sering terjadi - infeksi saluran pernapasan oleh jamur
• insufisiensi pernapasan (gagal paru-paru) yang menyebabkan kematian dini
• jari-jari kaku - disebabkan oleh terbukanya sambungan pembuluh darah selama hipoksia yang berkepanjangan (suplai oksigen yang tidak mencukupi ke jaringan)

Gejala dari sistem pencernaan

Lendir yang mengental terdapat di usus. Lendir ini menghambat pergerakan vili usus dan merusak saluran usus. Terjadi penyumbatan usus.

Gejala ini dapat terjadi pada bayi yang sudah berada di dalam rahim. Mekonium (mirip dengan tinja janin) terakumulasi di dalam usus dan bayi tidak dapat mengeluarkan tinja pertama setelah lahir. Terjadi penyumbatan usus yang disebut mekonium ileus.

Pada masa dewasa, hal ini disebut sindrom obstruksi usus distal (DIOS), yang disebabkan oleh asupan cairan yang tidak mencukupi atau karena mengonsumsi makanan yang lengket, seperti jagung rebus.

Pankreas adalah kelenjar yang mengeluarkan cairan pankreas yang mengandung enzim pencernaan. Ketika cairan ini menjadi kental dan mengering, saluran kelenjar menjadi tersumbat.

Namun, pankreas tidak berhenti memproduksi cairan ini. Cairan ini menumpuk di dalam organ dan membentuk kista. Kista terbungkus dalam jaringan fibrotik yang keras.

Tekanan dari sekresi yang terakumulasi dan banyaknya kista merusak jaringan pankreas, yang secara bertahap kehilangan fungsinya untuk memproduksi enzim.

Kista yang berisi cairan akan pecah saat terisi penuh. Enzim pencernaan tumpah ke organ-organ di sekitarnya, mencerna, menghancurkan, dan "menggigit" organ-organ perut di sekitarnya.

Kondisi ini disertai dengan rasa sakit yang hebat di perut bagian atas, di sekitar pusar dan di bawah tulang rusuk kiri, yang disebut pankreatitis.

Pankreatitis berulang secara episodik. Jaringan yang meradang akan sembuh dan membentuk bekas luka fibrosis. Fibrosis kistik pada pankreas berkembang. Gejala khas ini mungkin merupakan gejala pertama dan satu-satunya tanda fibrosis kistik.

Peradangan pankreas yang berulang dan pembentukan bekas luka fibrosa juga merusak pulau-pulau Langerhans, yang memproduksi insulin. Berkurangnya sekresi insulin ke dalam darah menyebabkan perkembangan diabetes melitus.

Saluran empedu mengandung empedu yang menebal, yang sulit untuk dikeluarkan. Stasis empedu dan pembentukan batu empedu terjadi. Peradangan kronis menyebabkan nekrosis (kematian) sel dan pembentukan jaringan fibrotik. Hal ini menyebabkan sirosis hati.

Berkurangnya pertahanan selaput lendir saluran pencernaan menyebabkan perkembangbiakan bakteri, terutama Clostridia. Bakteri ini menyebabkan diare, yang disertai dengan gangguan pankreas dengan kandungan tinja berlemak yang tinggi.

Rangkuman gejala-gejala GIT:

• obstruksi usus
• pankreatitis berulang
• diabetes
• pembentukan batu empedu dan peradangan kandung empedu
• sirosis hati
• diare clostridial
• prolaps rektum

Malnutrisi pada pasien dengan CF

Pasien dengan cystic fibrosis, yang menyebabkan kesulitan bernapas, batuk kronis dan infeksi berulang, memiliki kebutuhan nutrisi yang meningkat.

Saluran usus yang buruk, gangguan penyerapan nutrisi melalui lendir tebal yang menutupi mukosa usus, pankreas yang tidak berfungsi dan berkurangnya enzim pencernaan, batu empedu dan gangguan sekresi empedu ke dalam usus menyebabkan gangguan pencernaan dan penyerapan nutrisi penting, terutama lemak.

Selain itu, menelan lendir yang dibatukkan, sakit perut dan adanya peradangan kronis di dalam tubuh mengurangi nafsu makan. Oleh karena itu, pasien CF menderita malnutrisi dan kurang gizi. Mereka mungkin menderita kekurangan vitamin yang parah, terutama yang larut dalam lemak, yaitu A, D, E dan K.

Gejala pada sistem reproduksi

Pematangan seksual dan permulaan pubertas tertunda pada anak-anak dengan CF. Hal ini disebabkan oleh peradangan kronis dan malnutrisi. Hal ini terutama disebabkan oleh kurangnya lemak, yang penting untuk pematangan seksual dan produksi hormon seks.

Mayoritas pria (98%) dengan cystic fibrosis tidak subur. Hal ini disebabkan oleh penyempitan atau 'saling menempelnya' dinding kedua saluran tuba.

Saluran tuba membawa sperma dari testis ke uretra, di mana sperma dikeluarkan saat ejakulasi. Sperma tidak dapat berpindah dari testis ke ejakulasi. Namun, fungsi seksual tetap terjaga.

Infertilitas pada wanita lebih jarang terjadi. 80% wanita dapat hamil dan bahkan melahirkan bayi yang sehat. Akan tetapi, pembuahan lebih sulit terjadi karena adanya lendir tebal pada leher rahim yang menyulitkan sperma untuk mencapai sel telur.

Kehamilan itu sendiri juga membawa risiko, memperburuk perjalanan penyakit dan meningkatkan kebutuhan oksigen dan nutrisi. Oleh karena itu, perlu untuk merencanakan kehamilan terlebih dahulu, mempertimbangkan kesehatan pasien dan memantau seluruh kehamilan dengan hati-hati.

Jika terjadi masalah dengan kehamilan, fertilisasi in vitro di pusat reproduksi berbantuan dapat digunakan.

Kelenjar keringat dan fibrosis kistik

Orang dengan fibrosis kistik berkeringat seperti orang sehat dan mengeluarkan jumlah keringat yang sama.

Namun, gangguan penyerapan garam berarti NaCl tidak diserap kembali dalam saluran keringat. Oleh karena itu, garam-garam ini kemudian diekskresikan ke permukaan kulit dengan kecepatan yang meningkat.

Ciri 'kulit asin' ini telah dianggap sebagai gejala CF di masa lalu. Faktanya, 1-2% pasien memiliki fungsi saluran keringat yang normal.

Selain gejala-gejala khas penyakit ini, terdapat sejumlah tes yang dapat memastikan diagnosis fibrosis kistik.

Kemajuan besar dalam diagnosis adalah diperkenalkannya skrining bayi baru lahir secara keseluruhan untuk memastikan fibrosis kistik.

Pemeriksaan ini melibatkan analisis tripsin imunoreaktif dari setetes darah kering yang diambil dari tumit bayi baru lahir. Pada CF, parameter ini meningkat di dalam darah. Jika positif, anak akan diuji secara genetis lebih lanjut untuk memastikan mutasi genetik gen CF.

Tes laboratorium lainnya adalah apa yang disebut iontophoresis pilokarpin, yang menentukan kandungan klorida dalam keringat. Kadar Cl yang normal adalah hingga 40 mmol/l. Konsentrasi yang lebih tinggi dari 60 mmol/l mengonfirmasikan adanya kelainan saluran klorida.

Tes ini dianggap konklusif jika setidaknya tiga sampel positif. Tes ini dilakukan di pusat-pusat khusus.

Tes darah hematologi dan tes faktor hemokoagulasi mengindikasikan adanya gangguan perdarahan pada kerusakan hati yang parah.

Analisis kehilangan lemak, yang diekskresikan dalam tinja, akan menunjukkan tingkat gangguan fungsi pankreas.

Secara khusus, fungsi paru-paru diperiksa secara rinci. Pemeriksaan penting termasuk rontgen dada, yang akan menunjukkan perubahan pada parenkim paru-paru.

Pemeriksaan fungsional paru-paru lainnya adalah spirometri. Pasien menghembuskan napas ke dalam tabung. Berdasarkan pengukuran aliran udara, dokter menilai kapasitas fungsional paru-paru dan dengan demikian tingkat kerusakan jaringan paru-paru.

Pemeriksaan mikrobiologi dahak batuk, usap hidung atau amandel dapat menunjukkan adanya patogen seperti Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae atau Burkholderia cepacia, yang merupakan bakteri khas yang mempengaruhi sistem pernapasan pasien CF.

Pemeriksaan untuk patogen ini membutuhkan kultur yang lama (menumbuhkan bakteri dari usapan) dan juga perawatan yang lama.

Selain pencitraan sinar-X pada paru-paru dan perut, ultrasonografi (USG) hati, kandung empedu atau pankreas atau pemindaian HRCT juga digunakan. HRCT memonitor tingkat bronkiektasis dan emfisema pada paru-paru.

Jika terdapat riwayat keluarga dengan cystic fibrosis, konseling genetik dapat dilakukan sebelum merencanakan kehamilan. Saat ini, diagnosis prenatal, yaitu pengujian genetik anak sebelum lahir, juga dimungkinkan.

Manifestasi pertama CF paling sering muncul pada masa kanak-kanak.

Namun, dalam beberapa dekade terakhir, 30% pasien CF didiagnosis pada usia dewasa.

Ini adalah bentuk CF yang lebih ringan yang memiliki gejala hanya dari satu sistem organ, misalnya infertilitas. Ketika infertilitas diselidiki di masa dewasa, fungsi saluran klorida yang berkurang dapat ditemukan karena mutasi genetik pada fibrosis kistik.

Kehadiran CF pada masa bayi ditunjukkan oleh gejala khas seperti obstruksi usus (mekonium ileus) pada bayi baru lahir segera setelah lahir. Gejala kedua yang mencurigakan pada bayi baru lahir adalah ikterus neonatal yang berlangsung lama.

Anak-anak prasekolah sering menderita polip hidung dini (pertumbuhan mukosa hidung) dan infeksi sinus berulang.

Pada anak yang lebih besar, gejala yang lebih parah sudah muncul, seperti gangguan fungsi hati, kekakuan dan fibrosis hati, batuk lendir berdarah atau gangguan pematangan seksual (pubertas yang tertunda).

Sepanjang hidup, pasien menderita radang saluran napas yang berulang, baik saluran pernapasan atas maupun paru-paru.

Batuk adalah gejala lain dari CF, yaitu tersedak dengan batuk lendir bernanah yang mengandung bakteri khas CF, yaitu Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, dan Haemophilus influenzae.

Dengan konsentrasi oksigen yang tidak memadai dalam darah yang berkepanjangan, pembuluh darah di ujung jari mulai terbuka dan membesar sebagai kompensasi. Gejala ini disebut jari-jari yang terkilir.

Seiring waktu, semua fungsi organ yang terkena memburuk. Peradangan berulang pada pankreas, diabetes, kolik kandung empedu dengan batu empedu, gangguan hati, tinja berlemak, kekurangan vitamin dengan malnutrisi muncul.

Pasien usia reproduksi menderita infertilitas, terutama pria. Wanita dapat hamil, tetapi kehamilan menjadi rumit bagi ibu dan janin.

Kelangsungan hidup pasien CF telah meningkat secara signifikan karena ketersediaan perawatan modern. Di masa lalu, mereka hidup maksimal 10-15 tahun. Saat ini, pasien hidup hingga 45 tahun atau lebih.

Penyebab kematian paling sering adalah gagal napas, infeksi saluran pernapasan dengan sepsis atau perdarahan dari varises esofagus pada sirosis hati.