Penyakit Fabry: apa saja gejala penyakit genetik langka ini?

Penyakit Fabry termasuk dalam kelompok penyakit yang sangat langka, dengan insidensi kurang dari 5 pasien per 10.000 penduduk.

Penyakit-penyakit ini disebut sebagai 'penyakit yatim piatu'.

Karena hanya sebagian kecil dari populasi yang mengidap penyakit ini, maka tidak ada tekanan pada perusahaan farmasi untuk mendukung penelitian dan pengembangan obat untuk penyakit-penyakit langka ini.

Ini juga terjadi pada penyakit Fabry. Kita tahu penyebab penyakit ini, tetapi sejauh ini hanya tersedia terapi simtomatik atau terapi pengganti.

Penyakit Fabry terkait dengan kromosom X. Wanita memiliki dua kromosom X dalam genom mereka, pria satu kromosom X dan satu kromosom Y.

Pada penyakit bawaan ini, terjadi kerusakan multi-organ yang besar.

Hal ini disebabkan oleh cacat metabolik dalam pemecahan glikosphingolipid, yang disimpan dalam jumlah yang meningkat dalam lisosom sel (organel yang mengandung enzim) di mana-mana di dalam tubuh.

Organ-organ sistem kardiovaskular dan ginjal adalah yang paling terpengaruh.

Secara sederhana, glikosphingolipid adalah senyawa lipid dengan komponen karbohidrat yang merupakan turunan dari ceramide.

Senyawa kimia ini memiliki berbagai fungsi penting dalam tubuh, salah satunya adalah, misalnya, fungsi struktural pada membran sel, yang lebih stabil dan lebih kuat berkat glikosfingolipid.

Senyawa ini ditemukan terutama di otak sebagai cerebrosida dan gangliosida, tetapi juga di beberapa organ lain seperti hati, limpa, ginjal, pembuluh darah, dan lainnya.

Insiden penyakit Fabry adalah sekitar 1 dari 40.000 kasus. Namun, angka ini mungkin terlalu rendah. Ini adalah penyakit langka dan diagnosisnya tidak memadai. Kadang-kadang didiagnosis hanya setelah kematian pasien.

Penyakit ini menyerang semua ras dan kelompok etnis. Pria terkena dampak yang lebih parah daripada wanita. Pria juga didiagnosis lebih awal dan pria tidak hidup dengan penyakit ini selama wanita.

Penyakit ini pertama kali dideskripsikan pada tahun 1898. Dua dokter kulit Jerman, William Anderson dan Johannes Fabry, secara independen memperhatikan perubahan kulit pada pasien mereka. Mereka menyebutnya angiokeratoma. Oleh karena itu, penyakit ini juga disebut penyakit Fabry-Andersen dalam literatur yang lebih tua.

Ilmuwan dan dokter terkemuka lainnya juga telah menangani penyakit ini. Sebagai contoh, Brady pada abad ke-19 menjelaskan penyebab peningkatan pengendapan glikosfingolipid berdasarkan cacat pada enzim alfa-galaktosidase. Kornreich dan rekan-rekannya menguraikan kode genetik enzim ini, yang memungkinkan persiapan laboratoriumnya.

Penyakit genetik yang terkait dengan kromosom seks X berarti gen pada lengan panjang kromosom seks X telah bermutasi.

Kromosom seks ini mengkode, antara lain, protein untuk produksi enzim lisosom yang disebut alfa-galaktosidase.

Pada pria, penyakit ini lebih parah dan mereka cenderung terkena bentuk penuh, karena mereka hanya memiliki satu kromosom X dan terkena mutasi. Mereka meneruskan kromosom X yang bermutasi ini ke generasi berikutnya, ke semua anak perempuan mereka.

Kromosom Y yang sehat diwariskan kepada anak laki-laki. Anak laki-laki tidak pernah mewarisi penyakit ini dari ayahnya.

Sebaliknya, anak perempuan akan mewarisi kromosom X yang bermutasi dari ayah mereka dan kromosom X yang sehat dari ibu mereka.

Seorang wanita dengan dua kromosom X juga dapat menjadi pembawa jika keturunannya mewarisi kromosom X yang terkena mutasi. Secara statistik, separuh dari keturunannya akan mendapatkan gen yang sehat dan separuhnya lagi mendapatkan gen yang termutasi. Dalam kehidupan nyata, hal ini bergantung pada peluang.

Ada sekitar 200 mutasi yang diketahui dari gen ini yang menyebabkan penyakit Fabry.

Ketika alfa-galaktosidase kurang, glikosfingolipid terakumulasi dalam lisosom (oleh karena itu dinamakan "penyakit lisosom"). Kelebihannya akan merusak struktur dan fungsi organ-organ tubuh.

Selain disfungsi lisosom, stres oksidatif dan gangguan pada saluran kalsium dan kalium seluler juga berkontribusi pada kerusakan, menyebabkan disregulasi antara penyerapan dan pengeluaran nutrisi.

Akibatnya, metabolisme energi sel terganggu, menyebabkan kematian.

Kerusakan pembuluh darah menyebabkan gangguan suplai nutrisi dan oksigen ke jaringan. Jaringan menjadi fibrotik, yang berarti organ fungsional menjadi tidak berfungsi, mengeras, dan berserat.

Gejala-gejala penyakit Fabry bergantung pada varian dan fungsi sisa enzim alfa-galaktosidase. Oleh karena itu, gambaran klinisnya sangat bervariasi. Tidak setiap pasien memiliki perjalanan penyakit yang sama.

Kadang-kadang hanya beberapa gejala saja yang muncul, contohnya adalah wanita dengan onset yang lebih lambat dan bentuk penyakit yang lebih ringan.

Ada beberapa bentuk penyakit Fabry.

Bentuk klasik dengan gambaran klinis yang berkembang sempurna paling sering menyerang pria. Varian atipikal adalah subtipe di mana penyakit ini mungkin hanya menyerang satu sistem organ, misalnya subtipe ginjal atau varian jantung.

Bentuk klasik penyakit Fabry

Bentuk ini berkembang ketika aktivitas enzim alfa-galaktosidase kurang dari 1% normal.

Gejala neurologis

Gejala pertama sudah muncul di masa kanak-kanak. Anak-anak menderita apa yang disebut acroparesthesia. Ini adalah sensasi kesemutan, terbakar, dan nyeri yang tidak menyenangkan di tepi tangan dan kaki, terutama di jari-jari.

Penyebab sensasi aneh ini adalah kerusakan pada serabut saraf tepi yang tipis. Pasien mungkin mengalaminya setiap hari dan sepanjang hari. Sensasi ini memburuk di lingkungan dengan suhu tinggi, saat demam, saat berolahraga, atau dalam situasi yang penuh tekanan atau emosional.

Keterlibatan pembuluh darah meningkatkan risiko pembentukan gumpalan yang diikuti dengan embolisasi ke otak. Pasien sering menderita sakit kepala dan pusing.

Juga terdapat peningkatan risiko stroke mendadak ketika gumpalan menyumbat pembuluh darah di otak. Hal ini menyebabkan suplai darah tidak mencukupi, yaitu iskemia. Ini adalah salah satu risiko yang mengancam jiwa dari penyakit Fabry.

Kerusakan ginjal

Salah satu kerusakan yang paling serius adalah hilangnya fungsi ginjal - nefropati.

Sejak usia 20 tahun, tanda-tanda kerusakan laboratorium muncul dalam darah dan air seni, yang dimulai sebagai mikroalbuminuria, yaitu adanya molekul protein terkecil dalam air seni.

Seiring dengan perkembangan kelainan ini, ginjal mulai "membuang" partikel protein yang lebih besar ke dalam urin dan berkembang menjadi proteinuria. Pada fungsi ginjal yang normal, protein tidak terdapat dalam urin karena ginjal menyimpannya untuk kebutuhan tubuh.

Gangguan ini memburuk seiring bertambahnya usia. Glikosphingolipid secara bertahap terakumulasi di mana-mana di dalam ginjal, di dalam sel-sel ginjal, tubulus ginjal, pembuluh darah dan otot polos.

Perubahan ini sayangnya tidak dapat diubah. Glomerulosklerosis segmental, yaitu hilangnya dan fibrosis secara bertahap dari unit ginjal yang paling penting, glomerulus, terjadi. Zat limbah nitrogen, terutama urea, menumpuk di dalam darah.

Tahap akhir dari penyakit ini adalah gagal ginjal. Pada tahap ini, sklerosis dan atrofi tubulus ginjal juga terjadi.

Pasien pada tahap ini harus menjalani hemodialisis dan dipersiapkan untuk transplantasi ginjal, yang biasanya terjadi antara usia 40 dan 50 tahun.

Kerusakan pada saluran udara

Akumulasi glikosphingolipid di paru-paru dan bronkus menyebabkan penyakit obstruktif. Hal ini dimanifestasikan oleh sesak napas saat istirahat dan selama aktivitas, mengi saat bernapas, batuk kronis dan sering bronkitis.

Gangguan kardiovaskular

Kerusakan pembuluh darah dan jantung adalah penyebab paling umum kematian pada pasien dengan penyakit Fabry. Glikosphingolipid disimpan di dalam sel yang membentuk lapisan dalam (endotel) jantung.

Perubahan pada jantung ini menyebabkan gangguan aliran darah ke otot jantung itu sendiri. Pasien mengalami nyeri di belakang tulang dada (angina) saat beraktivitas, menjadi sesak napas dan berisiko mengalami kerusakan jantung iskemik yang diikuti dengan infark miokard dan kematian.

Renovasi otot jantung menyebabkan apa yang disebut kardiomiopati hipertrofik, di mana ventrikel kiri khususnya menebal dan membesar. Otot yang menebal ini memiliki kebutuhan nutrisi yang lebih besar sehingga lebih rentan terhadap iskemia.

Lebih jauh lagi, otot ini mengalami fibrosis, sehingga kehilangan kemampuan jantung untuk memompa secara efisien.

Kerusakan pada katup jantung juga terpengaruh. Kerusakan pada katup jantung menyebabkan regurgitasi atau prolaps katup mitral atau trikuspid.

Aritmia atau gangguan irama jantung adalah gejala umum penyakit Fabry pada orang muda dan aktif berusia dua puluhan, dan menimbulkan risiko tinggi kematian mendadak yang tidak dapat dijelaskan pada orang muda.

Hingga seperlima dari pasien ini memiliki alat pacu jantung yang diimplan selama hidup mereka.

Gejala kulit

Gejala yang paling mencolok dari penyakit Fabry adalah banyaknya pertumbuhan kulit yang disebut angiokeratoma, yang merupakan formasi seperti kutil.

Mereka paling sering ditemukan di area antara pusar dan lutut, di paha, selangkangan dan bokong. Beberapa juga terlihat di mulut.

Angiektasis adalah titik-titik kecil berwarna merah keunguan yang terbentuk akibat pembesaran pembuluh darah kecil di kulit yang dinding pembuluh darahnya telah melemah, dan jumlahnya meningkat seiring bertambahnya usia.

Pasien dengan penyakit Fabry mengalami kesulitan berkeringat. Gejala ini disebut hipohidrosis atau anhidrosis. Sel-sel kelenjar keringat di kulit dan sistem saraf otonom yang mengontrol sekresi dari kelenjar ini rusak.

Karena pasien tidak dapat mengatur suhu tubuhnya, ia menderita intoleransi terhadap panas atau dingin.

Gejala gastrointestinal

Gangguan pencernaan muncul pada pasien pada usia dini. Gangguan ini disebabkan oleh peningkatan pengendapan glikosphingolipid di ganglia otonom usus dan pembuluh darah perut.

Pasien sering mengalami diare dan sakit perut, yang terjadi ketika ada peningkatan aktivitas usus, yaitu terutama setelah makan. Gejala lain termasuk kembung, mual dan muntah. Oleh karena itu, pasien menderita tidak nafsu makan dan kehilangan berat badan secara signifikan.

Gejala mata

Penyakit Fabry secara signifikan mempengaruhi mata dan penglihatan individu. Yang khas adalah kerusakan pada kornea mata yang disebut kornea verticillata.

Hal ini ditandai dengan formasi berbentuk spiral pada kornea yang terlihat saat diperiksa dengan lampu celah oleh dokter mata.

Selain itu, semua pasien juga mengalami kekeruhan kornea.

Kerusakan pembuluh darah pada mata, terutama pada pembuluh darah yang menyuplai retina, dapat menyebabkan gangguan ketajaman penglihatan dan bahkan kebutaan.

Katarak Fabry adalah sebutan untuk katarak subkapsular, yaitu katarak yang terjadi ketika lensa mata tersumbat oleh butiran-butiran dari lipid yang berlebih.

Gejala pendengaran

Suara mengetuk, bersiul, bersenandung, berdengung, dan suara tidak menyenangkan lainnya yang terdengar di telinga tanpa ada rangsangan di sekitarnya disebut tinitus. Ini adalah tanda pertama kerusakan pendengaran.

Kerusakan pada telinga bagian dalam dan pembuluh darahnya dapat berkembang menjadi tuli total. Selain organ pendengaran, telinga bagian dalam juga merupakan tempat organ keseimbangan, yang menjaga kestabilan tubuh.

Ketika organ ini rusak, pasien akan mengalami pusing dan gangguan gaya berjalan, dan sering kali tidak dapat mempertahankan keseimbangannya.

Gejala lainnya

Penumpukan glikosphingolipid di dinding pembuluh limfatik dan kelenjar getah bening menyebabkan drainase limfatik terganggu. Akibatnya, terjadi pembengkakan, terutama pada tungkai bawah. Pembengkakan ini juga dapat terjadi di tempat lain pada tubuh, biasanya secara asimetris.

Priapisme adalah istilah untuk ereksi yang menyakitkan yang muncul tanpa gairah seksual atau berlangsung lebih dari 4 jam setelah berhubungan seks.

Gejala signifikan yang mengganggu kualitas hidup hampir semua pasien adalah gangguan kesehatan psikologis, depresi, gangguan kecemasan, dan bahkan kecenderungan untuk bunuh diri.

Jika pasien memiliki setidaknya beberapa aktivitas enzim α-galaktosidase, gambaran klinis penyakit mereka mungkin tidak sepenuhnya berkembang. Bentuk-bentuk seperti itu disebut atipikal.

Penyakit ini terutama menyerang satu organ, misalnya jantung, ginjal, mata, dll. Manifestasi pertama muncul lebih lambat daripada bentuk klasik, biasanya setelah usia 40 tahun.

Penyakit Fabry sering didiagnosis pada stadium lanjut, ketika sistem organ utama, jantung dan otak, sudah terpengaruh secara permanen.

Membuat diagnosis penyakit langka ini memang menantang, tetapi harus diingat selama diagnosis.

Pemeriksaan fisik menyeluruh dan riwayat pasien dengan fokus pada riwayat keluarga adalah kuncinya. Kewaspadaan perlu ditingkatkan jika pasien melaporkan kematian yang tidak dapat dijelaskan pada anggota keluarga yang lebih muda akibat kejadian iskemik, serangan jantung, masalah ginjal atau pernapasan, dll.

Pemeriksaan harus difokuskan pada tanda dan gejala berikut:

• angiokeratoma pada kulit
• Angiektasia
• tangan kering, tidak tahan panas
• penglihatan kabur, berkabut, dioptri tinggi
• gangguan irama jantung
• pembesaran jantung pada pemeriksaan ECHO
• katup yang tidak kontraktil atau terkikis
• peningkatan kadar kreatinin darah di atas normal
• peningkatan protein total, natrium, adanya glikosfingolipid pada pengumpulan urin 24 jam
• pencitraan resonansi magnetik otak
• angiografi pembuluh darah otak
• pemeriksaan paru-paru dan dahak (dahak batuk)
• gastrofibroskopi
• Pemeriksaan THT dan audiometri
• hitung darah dan biokimia darah
• pemeriksaan sedimen urin
• konseling psikologis atau psikiatri

Biopsi organ

Pemeriksaan ini melibatkan pengambilan sampel jaringan yang kemudian diperiksa di bawah mikroskop, yang disebut pemeriksaan histologis.

Pada penyakit Fabry, sampel terutama diambil dari kulit, ginjal, perut, jantung atau paru-paru.

Jumlah akumulasi deposit glikosfingolipid dalam sel ditentukan.

Pemeriksaan aktivitas enzim

Aktivitas enzim alfa-galaktosidase A, yang tidak aktif pada penyakit Fabry, diperiksa.

Ini terdeteksi dari plasma dan sel darah.

Tes enzimatik yang paling modern adalah metode fluorimetri.

Genetika

Tes genetik ditujukan untuk mendeteksi mutasi pada gen Xq 22.

Penting bahwa ketika seseorang pertama kali didiagnosis, tes genetik dilakukan pada anggota keluarga lainnya. Ini akan sangat mempercepat diagnosis dan pengobatan.

Mutasi genetik juga dapat dicari sebelum keturunannya lahir, yang disebut diagnosis prenatal.

DNA diuji dari vili korionik, yaitu bagian plasenta yang mengapung bebas di dalam cairan ketuban dan mengandung informasi genetik bayi. Amniosentesis, pengambilan cairan ketuban, dilakukan pada usia kehamilan 14 minggu, dan hanya untuk bayi laki-laki.

Tipe klasik penyakit Fabry mulai muncul pada anak laki-laki sejak usia dini. Usia rata-rata pasien dengan kesulitan pertama adalah 3 hingga 10 tahun.

Mereka biasanya mulai dengan akroparestesia pada tangan dan kaki. Mereka juga mengalami penurunan keringat, intoleransi terhadap panas, demam yang sering dan parah, pertumbuhan kulit, dan gangguan penglihatan.

Keterlibatan ginjal cenderung parah. Keterlibatan ginjal dimulai sejak usia antara 20 dan 30 tahun.

Sekitar usia 40 tahun, pasien mengalami masalah jantung dan masalah neurologis.

Pada usia ini, pasien sudah menjalani hemodialisis karena gagal ginjal.

Penyebab kematian yang paling umum adalah infark miokard yang diikuti oleh gagal jantung dan stroke iskemik mendadak.

Berkat pengobatan simtomatik dan metode diagnostik modern atau analisis genetik, pasien sekarang hidup sampai usia yang lebih tua.

Waktu bertahan hidup rata-rata untuk pria adalah 50-60 tahun. Wanita yang terkena dampak hidup sampai usia yang lebih tua yaitu 60-70 tahun karena kecacatan yang lebih ringan.